En 1845, En los territorios del noroeste de Canadá, un pequeño y enfermo niño llamado James Howlett, es cuidado en su alcoba por el hijo de uno de los empleados de su padre, un muchacho llamado Victor Creed. Minutos después es visitado por John Howlett, su padre, quien manifiesta el gran cariño que siente por su hijo, causando de alguna manera, los celos de Victor (a quien, al parecer, su padre no lo quiere y además lo maltrata). Sin embargo, mientras esto ocurre, se empiezan a escuchar ruidos de una discusión, lo cual alerta al padre de James, quien al bajar las escaleras encuentra al padre de Victor discutiendo con su esposa (Elizabeth Howlett). Este le increpa nunca haber amado a su marido y que huya con él, lo cual causa una inmediata reacción de su esposo, quien entra en la discusión. En la riña, el padre de Victor le dispara con un rifle en el pecho al padre de James. El disparo alerta al pequeño James, quien al bajar las escaleras encuentra tendido en el suelo a su moribundo padre. Este suceso causa la ira de James, el cual ataca al padre de Victor con unas garras de hueso que le salieron previamente de entre los nudillos matándolo, no sin antes descubrir que el hombre que mató, era nada menos que su verdadero padre y que Victor (que también era mutante) es su hermano.
Victor y James escapan juntos y conforme el tiempo pasa, los hermanos desarrollan sus poderes viviendo intensas y largas guerras; la Guerra Civil Estadounidense, la Primera Guerra Mundial, la Segunda Guerra Mundial y la Guerra de Vietnam y en ésta última Victor trata de violar a una mujer vietnamita pero al ser interrumpido asesina a varios soldados siendo protegido por James y ambos son condenados a fusilamiento pero sobreviven gracias a sus poderes y son encerrados en un calabozo hasta que son reclutados por el Mayor William Stryker para el Equipo X, una célula militar clandestina formada íntegramente por mutantes. Sus miembros son: Wade Wilson alias Deadpool, un mercenario maestro en kendo y katana, cuyo poder era la velocidad extrema aunque con un mal habito de hablar demasiado; David North conocido como Agente Zero(Daniel Henney), experto rastreador y tirador de mortífera puntería, con un poder muy útil para su oficio: gran agilidad y reflejos de gato; John Wraith (Will.i.am) llamado Espectro (Kestrel), un teletransportador; Fred J. Dukes, también llamado Mole, un ser de tamaño y fuerza colosales y piel resistente; y Chris Bradley también conocido como Bolt, quien puede manipular la electricidad y las comunicaciones. En una de sus misiones en África tienen como objetivo una piedra de meteorito conocida como adamantium que los conduce hasta una villa, allí comienza una masacre en la cual James decide no participar y separarse del equipo y de su hermano con el cual tiene diferencias con su personalidad fría y asesina, muy distinta de la suya.
Seis años después, James, ahora conocido como Logan, vive tranquilamente como leñador en las montañas canadienses con su novia Kayla Silverfox (Lynn Collins) que es maestra. Mientras tanto, Víctor da caza a los antiguos miembros de su equipo asesinando a Bradley, diciéndole que antes había matado a Wade. Stryker encuentra a Logan, y le dice que alguien está buscando y asesinando a los antiguos miembros del ya desarticulado equipo. Stryker acompañado con Zero, le pide ayuda a Logan pero éste no acepta. Poco tiempo después, Silverfox es asesinada por Víctor. Logan, cegado por la ira, busca venganza cazando a su hermano y es fácilmente derrotado por éste tras una paliza brutal en un bar en la que le rompe las garras de una mano.
Stryker nuevamente le pide ayuda y le ofrece un esqueleto de adamantium, un metal virtualmente indestructible extraído de un meteorito conseguido en el pasado por el Equipo X. Antes del procedimiento pide que le graben sus medallas con el nombre "Wolverine" en honor a una historia que le había contado su amada aparentemente asesinada. Después del doloroso procedimiento de asimilación del adamantium que casi lleva a Logan a la muerte, Stryker ordena borrar la mente de Wolverine pero éste lo escucha y escapa violentamente. Stryker entonces ordena a Zero capturarlo y matarlo.
En la escapada, Wolverine llega a una granja de una pareja de ancianos, Travis y Heather Hudson, quienes lo acogen en su hogar. A la mañana siguiente Travis estrecha lazos con Logan y le dice que cada uno tiene elección y luego le regala la chaqueta de su hijo (al parecer fallecido). La pareja de ancianos es asesinada por Zero en ese instante y la granja bombardeada hasta ser destruida pero Logan escapa en la moto perteneciente a Travis y su hijo. Después de violentas persecuciones que terminan con la muerte de Zero en venganza de los asesinatos de la pareja de ancianos, Wolverine decide ir a Las Vegas, donde localiza a John Wraith (convertido en manager de boxeadores) y Fred Dukes (quien es ahora increíblemente obeso por un desorden alimenticio) para encontrar el paradero de Creed y Stryker. Mientras tanto Víctor captura al joven Scott Summers en una escuela. Por medio de Fred, Wolverine se entera que el antiguo Equipo X se dedicaba a capturar mutantes para Stryker con los cuales se hacían experimentos genéticos en un lugar llamado La Isla, y que Remy LeBeau, también conocido como Gambito, había sido el único en escapar de La Isla y conocía su ubicación.
Wolverine acompañado de Espectro encuentra a Gambito en un bar de New Orleans. Wolverine habla con Gambito mientras Espectro vigila afuera, pero Gambito sospecha que Wolverine ha sido enviado para recapturarlo y usa su habilidad de cargar objetos con energía cinética para dispararle un mazo de cartas arrojándolo a través de una pared a la calle. Afuera Víctor asesina a Espectro y toma una muestra de sangre de su cuerpo. Wolverine pelea con Víctor, y siendo interrumpido por Gambito y Víctor escapa. Gambito se enfrenta a Wolverine y tras perder accede a llevarlo a La Isla la cual está situada en un reactor nuclear luego de saber sus verdaderos propósitos. Una vez allí, Wolverine se enfrenta a Stryker y se entera de que Silverfox sigue viva y a su servicio y que además es una mutante que hipnotiza a otros con solo tocarlos haciéndole creer a Wolverine que el amor entre los dos nunca fue real. Sin embargo, lo que él no sabe es que ella está siendo manipulada por Stryker para dejar en libertad a su hermana, Emma, quien está recluida en La Isla. Decepcionado y confundido, Wolverine se retira. Victor, furioso con Stryker por haber dejado ir a Wolverine, le exige que lo haga indestructible como a su hermano pero Stryker le dice que basados en sus exámenes él nunca sobreviviría al procedimiento. En un acto de ira, Víctor intenta asesinar a Silverfox pero Wolverine escucha los gritos de quien fuera su amada y ataca a Víctor teniendo la oportunidad de asesinarle, pero Wolverine hace caso omiso de sus instintos de matar a su hermano. Silverfox tras confirmarle a Wolverine que también lo ama le muestra la celdas de los mutantes, entre los que están Emma, su hermana y Scott Summers así como otros mutantes que también son liberados.
Stryker activa su nueva creación, El Arma XI, un pálido y deforme Wade Wilson, con su boca sellada y con sus espadas que salen de sus brazos en una estructura de adamantium, Wolverine le combate mientras Emma, Summers y Silverfox herida, ayudan a los demás mutantes a escapar de La Isla.
Mientras, Wolverine se enfrenta al Arma XI en una chimenea de un reactor nuclear de La Isla donde casi se cae pero es rescatado por Víctor, agregando éste que sólo él tiene el derecho de matarlo. Se unen para pelear siendo aventajados por Arma XI y cuando éste dispara rayos ópticos como los de Summers y Wolverine los absorbe con sus garras y cuando Arma XI disparaba sus rayos contra Victor, Wolverine decapita a Arma XI, cuya cabeza cortada y su cuerpo caen por la chimenea lanzando rayos ópticos que provocan el colaspso de la gigantesca estructura. Wolverine y Víctor se separan alegando que todo sigue igual y que aún son rivales. Víctor huye y Logan se cae de la chimenea. Cuando un gran trozo de escombro sólido está apunto de aplastarle, Gambito llega y lo salva para después retirarse a ayudar a los demás mutantes. Durante el escape, Summers escucha una voz en su mente que le indica la salida donde encuentra un helicóptero pilotado por Charles Xavier que se lleva a todos los mutantes a su escuela excepto a Silverfox y Gambito. Wolverine llega a ayudar a Silverfox (la cual se encontraba gravemente herida por un disparo) cuando son atacados por Stryker, quien dispara por la espalda a Logan con una pistola cargada con balas de adamantium. Cuando Logan se disponía a atacarlo con toda su furia le dispara en varias ocasiones a quemarropa y finalmente en la cabeza, dejándolo aparentemente muerto. Cuando Stryker se dispone a matar a Silverfox ésta le toca obligándolo a caminar y alejarse del lugar.
Silverfox muere por hemorragias y Gambito encuentra a un amnésico y confundido Wolverine, quien le pregunta su propio nombre y en donde se encontraba; Gambito le dice que se llama Logan y ambos encuentran a Silverfox sin vida. Gambito le pregunta si la conoce y Wolverine responde que no, llega la policía y ambos toman caminos separados. Por último, y después de los créditos principales, se ve como Stryker es arrestado por la Policía Militar pues éste asesinó a un General del Ejército que quería eliminar el proyecto por encarcelar a su hijo Jason (otro mutante que posteriormente sería el ilusionista conocido como Mente Maestra). Después de los créditos finales se ve la mano de Deadpool saliendo de los escombros y su cabeza es enfocada justo unos segundos antes de que el abriera los ojos. Al momento abre la boca (la cual estaba cosida) pronunciando un sonido como un "shhh" (Haciendo referencia a que siempre rompe la cuarta pared). A continuación, se ve a Wolverine bebiendo en un bar japonés , entonces la mesera le dice si bebe para olvidar, a lo que él responde para recordar.
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